钙代谢异常

1.钙离子的生物学功能

钙离子是细胞内作用最广泛的信号物质，参与调控机体几乎所有的生物学功能。

2.以骨骼肌细胞为例，如何维持细胞内低钙浓度？

哺乳动物细胞的细胞质游离钙离子浓度一般控制在10^-7M，而胞外和细胞器内钙浓度则维持在10^-3M。细胞内钙离子远远低于细胞外10^-3M。依靠ATP驱动的钙泵维持的。排出胞，运进内质网和其他膜胞腔内。

肌原纤维被肌质网包绕。整个肌纤维由肌膜包绕。肌膜通过横小管（T小管）深入肌纤维内部。肌膜及横小管刺激肌质网释放钙离子。横小管与肌质网有一定的间隙（15nm），之所以强调这一点，为了说明AP并不能去极化肌质网。

神经冲动到运动末梢，释放Ach，把神经冲动传递到神经肌肉接点（运动终板），肌细胞膜去极化，产生动作电位穿肌膜传播，到达横（T）小管至肌质网。

AP通过运动终板，使肌细胞膜去极化,兴奋经T管为嵌入肌纤维肌膜传到肌质网，肌质网去极化释放钙离子至肌浆，使钙离子浓度升高到1mmol/L(原料细胞基质钙离子浓度10^-7M,0.1M)

心肌细胞和骨骼肌细胞中含有特化的光面内质网，称为肌质网，是贮存钙离子的细胞器，对细胞质中钙离子的调节起非常重要作用。

通常，内质网上的钙泵将细胞质的钙离子泵入内质网储存；当肌肉兴奋时，释放钙离子，引起肌肉收缩。

内质网有钙离子结合蛋白，与内质网的储存钙离子功能有关。高达3mmol/L,高于细胞外钙，远大于细胞质

当肌细胞刺激引起细胞膜的钙通道（L）开放，钙离子内流，引起内质网(IP3R)或肌浆网钙释放雷诺丁受体钙通道（钙离子释放导致的钙释放），导致细胞内钙升高，引起肌肉收缩，舒张时，钙离子通过内质网或肌浆网的钙泵回收钙离子，同时细胞膜钙泵运作排出钙离子，使细胞内钙下降回到正常水平。如果SERCA障碍，势必导致回收的钙量减少，将对肌肉收缩功能产生严重影响。

问题  当饮食钙摄入减少时，如何维持血钙平衡？

正常血钙为2.2-2.2.6mmol/L,40%与蛋白质结合，小分子阴离子结合钙6%-13%，具有生物活性的离子钙占45%-47%，后两者为可透析性钙，透过组织毛细血管壁和肾小球。正常血钙在狭窄的区域波动。正常的血游离钙浓度由PrH对肾和骨的直接作用及对肠的间接作用，通过1，25(OH)2D来维持。

当饮食钙减少时，首先出现血钙下降，引起PTH分泌合成增多，PTH促进肾小管合成骨化三醇，骨化三醇可促进小肠吸收钙；另外PTH促进肾小管重吸收钙增加，通过远端肾小管Calbindin-D28K和髓袢的CasR得以加强。

由于PTH及骨化三醇增加，两者对骨的影响并不相同。最终的结果促进骨吸收，骨中钙、磷释放到血液循环。由于骨化三醇的作用，小肠吸收磷也增加，由于血磷增加，抑制骨化三醇合成，抑制骨吸收。血磷增加，由于PTH及FGF23的作用，从肾排磷增加。

最终的结果，就是在高水平的PTH和骨化三醇下血钙、血磷的水平得以维持。稳态调节的结果：

肠钙吸收增加；

骨吸收增加、骨质进行性疏松

肾钙重吸收增加，低尿钙

尿磷排泄增加

3.高钙血症

高钙血症较常见的急症之一。指血总钙浓度>2.6（2.75）mmol/L,有神经系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统等临床表现。儿童高钙血症原低于成人，检查血钙的概率低于成人，高钙血症早期难发现，一旦发现常有严重的临床表现。成人轻者无症状，仅常规筛查中发现血钙水平升高，重者可危及生命。高钙血症最常见的原因为原发性甲状旁腺功能亢进症(甲旁亢、三发性、家族性低尿钙高钙血症、CASR 拮抗抗体)、锂相关高钙血症和恶性肿瘤，占总致病因素的90％以上。

其他：恶性肿瘤（PTHrP甲状旁腺激素相关蛋白依赖）、局部破骨性疾病（包括转移）、PTHrP过多、过多VIT D (摄入、肉芽肿疾病、威廉姆斯综合征)、甲状腺毒症、肾上腺皮质功能不全、肾衰竭、免疫、Jansen’s综合征、药物（维生素A中毒）、乳-碱综合征、双氢克尿塞。横纹肌溶解、茶碱中毒、锂盐、嗜铬细胞瘤、制动。

高钙血症的临床表现与血钙升高的速度、程度及患者对高血钙的耐受能力有关。血钙水平在2．75mmol／L时，大多数患者可无症状或症状较轻；当血钙中等程度升高时，多数患者有相应症状，某些老年患者甚至出现高钙危象时的临床表现，而有些慢性中度高血钙患者可无明显不适，个体差异较大；患者血钙大于3．5—4mmol／L时，几乎都出现高钙危象。

多数患者病情迅速恶化，十分凶险，如不及时抢救，常死于肾功能衰竭或循环衰竭。

高钙血症简单分为甲状旁腺依赖的高钙血症与不依赖甲状旁腺的高钙血症。常规检查时发现血钙高，其他电解质异常有助于诊断。首先确定高钙血症是否确实存在。需多次重复血钙测定以除外实验室误差及止血带绑扎时间过长等人为因素造成的高钙血症；还需注意患者有否脱水及血浆蛋白浓度升高。高钙血症一经确立，应鉴别原因临床表现重症、急性的，很可能是恶性肿瘤（8%-10%）。常见的肿瘤：乳腺癌、骨肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤及急性淋巴细胞白血病，而小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌和胃腺癌很少发生高钙血症。

最为有用的检查是甲状旁腺素检查。如果PTH测定值高，则支持为原发性甲旁亢；但甲状旁腺功能亢进伴高血钙患者，其PTH低于正常的高限水平。如果限制钙摄入，再次检测甲状旁腺素可能升高。

如果PTH减低，考虑不依赖甲状旁腺素的高钙血症。这些患者常常有严重的基础疾病。则需根据病史、体征、各种实验室化验及影像学检查仔细筛查原发恶性肿瘤病灶。

问题    甲状旁腺功能亢进引起血钙增高的机制？

PTH增多，通过对骨及肾作用：骨吸收增强，肾重吸收钙增加，导致高钙血症和低磷血症

拓展

治疗高钙血症最根本有效的办法是查明病因和去除病因，甲旁亢需手术治疗，甲旁亢并高钙危象时，一方面进行纠正脱水和降钙素的抢救；另一方面对病变甲状旁腺抓紧定性和定位检查，一旦诊断明确，即急诊手术，挽救生命。肿瘤者酌情施予手术、化疗和放疗，控制原发病、立即停止使用导致高钙血症的药物，制动患者尽可能增加负重锻炼等。

对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。通常对轻度高血钙，无临床症状的患者应及时查明原因，一般不积极采取控制血钙的措施；对有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗，然而对于无症状的中度高血钙，需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗，如果是可治愈的甲旁亢，则控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极。

在血钙>3．5mmol／L时，无论临床症状轻与重，均需立即采取有效措施纠正高钙血症。主要措施如下：(一)扩容、促进尿钙排泄1．生理盐水：高钙危象时易引起脱水，需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。开始2448h每日持续静点3OOO～4O00ml，可使血钙降低0．25～0．75mmol／L。生理盐水的补充一是纠正脱水，二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多。但老年患者及心、。肾功能不全的患者使用时要特别慎重。心功能不全的患者可同时从胃肠道补充盐水。

2．利尿：细胞外液容量补足后可使用速尿。速尿可作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞外液容量补充过多。剂量为20～40mg静脉，必要给予大剂量速尿加强治疗(80～120mg每2～3小时)。由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，禁忌。

3.抑制骨吸收药物的应用

静脉使用双瞵酸盐是最有效的治疗高钙血症的方法。尽早开始使用，因为双瞵酸盐起效需2～4d，达到最大效果需4～7d，约60％～70％患者血钙能降至正常水平，效果可持续1～4周。帕米瞵酸钠：推荐剂量为30～60mg溶于500ml液体中，4h一次性静脉点滴。副作用有肌肉酸痛，部分患者次日出现暂时性发热，偶有暂时性白细胞降低、轻度无症状低钙及低磷血症。效果呈剂量依赖性，重危患者可予90mg。肾功能损害者忌用。

降钙素抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。起效快，但效果不如双瞵酸盐显著。使用降钙素2～6h内血钙可平均下降0．5mmol／L，但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。常用剂量为：鲑鱼降钙素2～8U／kg，鳗鱼降钙素0．4～1．6U／kg，均为皮下或肌肉注射，每6～12小时重复注射，停药后24h内血钙水平回升。重复注射时应酌情增加剂量，如应用同一剂量的降钙素不能达到首次注射的降血钙效果，有逸脱现象。降钙素的使用非常安全，少数患者仅有暂时性的轻度恶心、腹痛、肌痛及面色潮红。将降钙素与二磷酸盐联合使用，能够迅速和大幅度地降低血钙水平，且效果持久。

4.糖皮质激素通过多种途径达到降血钙水平的目的，如抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等，适用于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高钙血症，也用于治疗维生素D或A中毒或肉芽肿病导致的血钙水平升高。通常对实性肿瘤或原发性甲旁亢引发的高钙血症无效。常用剂量为氢化可的松200～300mg每日静点，一般3～5d。

5.透析：使用低钙或无钙透析液进行腹透或血透，治疗顽固性或肾功能不全的高钙危象，可迅速降低血钙水平

6.卧床的患者应尽早活动，以避免和缓解长期卧床造成的高钙血症。

4. 低钙血症

血总钙水平测定简便易行，但由于40％～45％的血钙为蛋白结合钙，而主要与钙结合的蛋白是血白蛋白，因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用的校正方法为：血白蛋白每下降1g／dl，血总钙下降0．2mmol／L。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。

低钙血症大致简单分为两大类：原发性甲状旁腺功能减退症(甲旁减)，该类低钙血症的发生是由于PrH分泌减少和(或)作用不足所致；靶器官功能障碍(如肾功能衰竭、肠吸收不良及维生素D缺乏)引起的低钙血症。在这一类型中，尽管PrH正常甚或升高(继发性甲状旁腺功能亢进症)，低钙血症仍可发生。肾功能衰竭和急性磷负荷(可发生于Burkitt淋巴瘤等肿瘤的化疗中)可引起低钙血症和高磷血症。维生素D缺乏或吸收不良可伴有正常或低的血磷水平。急性胰腺炎患者也可有正常或低血磷水平的低钙血症。

与VD有关的：VD缺乏（摄入减少、营养不良）、VD代谢异常（肝、肾病）、VD靶器官抵抗。

与甲状旁腺功能有关：减退（先天的，手术等）、抵抗、分泌受损

其他：重症病人（胰腺炎、中毒休克综合征、ICU病人）、HIV感染（低镁、药物治疗、VD缺乏、对PTH的反应异常）、新生儿低钙血症、大量输血等

问题1低钙血症有哪些临床表现？

问题2神经肌肉兴奋性增高的体征，如何检查？

包括面神经叩击征(Chvostek征)和束臂加压征(Trousseau征)。敲击患者耳前的面神经，诱发同侧面肌收缩为Chvostek征阳性(约10％正常成人可有Chvostek征，呈假阳性)；束臂加压征用血压计袖套绑住上臂，将压力打至收缩压之上20mmHg(1mmHg=0．133kPa)维持2～3min，造成前臂缺血，阳性反应为拇指内收，腕及掌指关节屈曲，指间关节伸展。

问题3诊断要点：

血钙：低钙血症是重要的诊断依据；血总钙水平≤2．13mmol／L(8．5mg／d1)；有症状者，血总钙值一般≤1．88mmol／L(7．5mg／d1)，咀游离钙≤0．95mmol／L(3．8mg／cl1)。

血磷：高血磷常提示甲旁减、假性甲旁减、肾功能衰竭，而低磷血症常见于维生素D代谢紊乱或肠道吸收障碍等。

血碱性磷酸酶：甲旁减时，血碱性磷酸酶正常，肾功能衰竭、维生素D缺乏时血碱性磷酸酶可升高。

血PrH：可帮助区分是否因甲状旁腺功能受损引起低钙血症。

引起低钙血症的各种疾病的相关检查有助于明确病因诊断。

拓展

治疗原则：急性低钙血症，升高血钙至正常或接近正常范围，消除手足搐搦、喉痉挛、癫痫发作等症状；慢性低钙血症，纠正低钙血症，避免治疗后继发的高尿钙、高血钙，预防因长期低钙血症造成的慢性并发症。治疗引起低钙血症的原发病，如纠正维生素D缺乏、低镁血症、碱中毒和高磷血症等。

治疗方法

1．急性低钙血症的处理：对于有手足搐搦、癫痫发作、喉痉孪等急性低血钙情况，均需积极静脉补钙治疗。用10％葡萄糖酸钙10—20mI缓慢静脉推注(注射时间为10min左右)，通常能使症状立即消失；如果症状复发，可于数小时后重复给药。搐搦严重顽固难以缓解者，可采用持续静脉滴注钙剂，10％葡萄糖酸钙100ml(含元素钙930mg)稀释于生理盐水或葡萄糖液500～1000ml内，速度以每小时不超过元素钙4mg／kg体重为宜，定期监测血清钙水平，使之维持在2．0—2．2mmol／L(8．0—8．8mg／cU)即可，避免发生高钙血症，以免出现致死性心律紊乱。于2周内曾应用洋地黄类药物者需慎用钙剂，如临床必须应用钙剂，一般不用静脉推注而采用滴注，且应进行心脏监护。可同时每日口服补充1000—2000mg元素钙，并服用快速起效的1，25一(0H)，D3或la(OH)D3，以促进钙的吸收。

2．慢性低钙血症的处理：应长期口服钙剂及维生素D制剂。口服钙剂每日补充元素钙1—1．5g，葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙和碳酸钙中分别含元素钙9．3％、13％、27％和40％。钙剂在小剂量和酸性环境中吸收较好，宜少量多次，胃酸缺乏者，建议在进食后立即服用。轻度无症状的慢性低钙血症患者，单纯口服钙剂就能恢复正常，调整药量，不使24h尿钙超过350mg，以免发生尿路结石。维生素或起效较慢，但作用时间长。1，25一(OH)03、let(OH)D起效较快，作用维持时间短，停药后作用迅速减弱，无长期蓄积作用。肾功能不全者最好选用la(OH)D3或l，25一(OH)，D3，而肝功能不全者使用l，25一(OH)，D3较为合适。甲旁减患者的治疗详见《甲旁减》章节。

问题：仅仅补钙能否逆转骨质疏松？

血钙增高可以抑制PTH的作用，促进降钙素的分泌，PTH及CT的作用更好相反;血钙高还可以抑制破骨细胞的破骨细胞能力，增加成骨细胞的能力，减少骨丢失，这可能是钙剂治疗骨质疏松的机制。单独补充钙剂，能否减少骨折的风险缺乏足够的证据。有效的抗骨质疏松治疗应在充足的钙剂及维生素D的基础上，如果仅补充钙剂，而不补维生素D，将是徒劳的。缺乏维生素D有可能继发甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，加重骨质疏松。有条件可以测定25，D。因此补钙不能代替其他治疗措施，能否逆转骨质疏松值得怀疑。应与其他药物一起使用。

病例1

患儿女，5个月余，因发现体重不增2个月，发现血钙过高半月入院。2个月前发现体重不增，予以高热量奶粉喂养，并补充维生素D400U/d,1周前血浆游离钙1.57（1.12-1.23），总钙3.3mmol/L,磷0.99 mmol/L（1.45-2.1），B超声检查示双肾钙盐沉积。足月顺产，出生体重2900kg。产检时发现双肾回声增强。入院时发现心率130bpm，体重5kg，其他大致正常。

入院后实验室检查发血浆游离钙1.76，总钙升至3.7，镁正常，其他也正常。

PTH2.6ng/L(12.0-65.0),25-羟维生素D 207.51nmol/L(25-200),尿钙/肌酐0.39（<0.2）,影像学检查示双肾髓质多发钙盐沉积。

问题  估算患儿的体重？

出生婴儿体重3.33+0.39kg，女婴3.24+0.39kg。生后由于摄入不足、水分丢失、胎粪排出，体重暂时性下降，在出生后3-4日达低点，下降3%-9%,以后回升，出生后7-10日应恢复到出生时的体重。如果下降10%或第十天仍然没有恢复出生时体重，则为病理性。出生后第一个月可增加1-1.7kg，3-4月月等于出生时体重的2倍。12月龄约为出生时的3倍（10kg），2岁时可达12kg。

1-12岁可以按以下公式估算：

年龄×2+8

患儿出生时体重低于平均值，5月时的体重只有5kg，平均要达8.32kg。

问题   患儿的临床特征？

低磷，血钙高，尿高比正常高些；PTH减低，但维生素D正常。产前发现肾回声增强，现发现髓质多发钙盐沉积。考虑儿童特发性高钙血症。

问题   儿童特发性高钙血症？

基因检测提示HH  II型。HH以严重高钙血症、生长受阻、呕吐、脱水和肾髓质钙质沉积为主要体征。II型相对少见。本例由于予以补充维生素D后出现高钙血症及PTH低，难以维生素D过量来解释。HH  II型是由于编码磷酸钠协同转运蛋白NaPi-IIa 的基因SLC34A1突变所致，导致肾脏排磷异常，排出过多的磷，导致低磷血症，这会导致FGF23降低，促CYP27B1表达和抑制CYP24A1。导致活性维生素D增高，引起高钙血症、高钙尿和肾钙质沉着症。而HH I型是由于CYP24A1基因突变导致25-羟D3-24-羟化酶活性降低，导致活性维生素D增多。

对于特发性高钙血症，如不及时发现。在喂养中补充维生素D将加重病情，导致严重的高钙血症，甚至死亡。

病例学习

患儿女性，1月11天，因反复抽搐3周余，加重3天入院。3周前无诱因下抽搐，双眼凝视，四肢强直，持续10秒后自行停止，日2-3次。入院前3天，发作频繁，持续时间为数十秒，全身青紫。入院发现脉搏122bpm，呼吸34bpm，体重4.7kg，神经系统检查未见明显异常。血浆游离钙0.56mmol/L(1.12-1.23)，总钙1.71（2.25-2.67），血镁0.41 mmol/L（0.7-1.10），磷2.72（1.45-2.1）mmol/L，血钾、血钠正常，PTH0.3pg/ml(12-88),25-羟基D 42.966 nmol/L (25-200)

尿钙5.33 mmol/L,尿肌酐535.9μmol/L，尿钙/尿肌酐3.5（<0.2）。

问题   患儿特征？

主要表现抽搐，实验室检查发现低钙血症、低镁血症、高磷血症，尿钙高。PTH减低。

通常情况下低钙血症，会引起PTH升高。本例不但不增反而减少，不同寻常。当时考虑甲状旁腺功能减退引起。在补充骨化三醇，补钙及补镁时，发现尿钙与肌酐比值从3.5升至4.7，考虑高尿钙性低钙血症。

问题   为何还有低镁血症？

此病与CasR突变有关。CasR对血钙极为敏感，当血钙下降时，甲状旁腺上的CasR激活，抑制PTH合成及分泌，从而抑制肾小管对钙的重吸收，尿钙排泄增加，表现高尿钙性低钙血症。另外在肾脏髓袢升支粗段，CasR激活可降低cAMP生成，减少氯化钠的重吸收，还可通过激活磷脂酶A2增加花生四烯酸的产生抑制肾外部髓质钾通道和钠氯钾共转运体，氯化钠转运减弱，跨细胞正电位减弱，镁及钙的细胞旁路重吸收途径被抑制，除了低钙血症，还同时有低镁血症。